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血管紧张素的药理作用

来源:http://www.simopto.com/ 作者:激光多普勒系统

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血管紧张素的药理作用

背景及概述

血管紧张素系一类能使血管收缩的多肽类物质。血浆中有一种α2球蛋白,叫血管紧张素原,可被肾素(为肾脏近球旁细胞释放的一种酶)水解为一种十肽-血管紧张素I。血管紧张素I在经过肺循环时,又受一种转换酶的作用,使其转变为一种八肽——血管紧张素II(AngII)。血管紧张素II进一步被氨基肽酶水解为一种七肽——血管紧张素Ⅲ。目前所知血管紧张素II的加压效应约为去甲肾上腺素的40倍;而血管紧张素Ⅲ的作用只有血管紧张素II的1/5左右。血管紧张素还有加强心肌收缩力和使心率加快的作用。因此血管紧张素II具有重要研究意义。

受体[2]

血管紧张素受体主要包括1 型受体和2 型受体,此外还有3 型和4 型受体。AT1 受体可分为AT1a 和AT1b 两个亚型,主要存在于血管、心、脑、肾及肝脏; AT2 受体存在于多种组织器官中,以胎儿组织、卵巢、子宫及脑中居多。当机体受到损伤时,如心脏病变、脑部病变、血管病变或者皮肤受到创伤时,AT2 的数量会增加,说明AT2 对修复机体、细胞的生长增殖起着重要的作用。

药理作用[2-3]

血管紧张素II是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶( ACE) 的作用下,水解产生的多肽( 8 肽) 物质。在众多的血管紧张素中,血管紧张素II极为重要。它在RAS 系统中发挥了很大的作用。其主要作用有:它可使全身的微动脉收缩,从而使血压升高; 也可使静脉收缩,造成回心血量增多; 可促进肾上腺皮质分泌醛固酮,醛固酮作用于肾小管,起保钠、保水、排钾作用,引起血量增多; 直接作用于脑,增强交感缩血管紧张活动; 引起渴觉和饮水行为; 并能刺激抗利尿激素和促肾上腺皮质激素的分泌等等。血管紧张素通过结合细胞膜表面高度特异的血管紧张素受体来发挥生理作用。

1. AngII与肿瘤的关系

1) AngII促进肿瘤血管生成

经过研究,大量的证据都表明血管紧张素与肿瘤的发生发展以及转移都有密切的关系:①当肿瘤直径小于2 mm时,肿瘤的生长很缓慢,原发肿瘤仅出现局部浸润,尚不发生转移,成为所谓的“潜伏期”。只有当肿瘤继续生长大于2 mm,微血管逐渐形成,肿瘤实体随之迅速增大,进而发生扩散转移。②肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤转移的潜能成正相关关系。③某些血管生成素和生成因子如VEGF、EGF 和FGF 通过促进血管生长大大增加肿瘤转移的概率。血管内皮生长因子是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子,它通过促进细胞的增殖,提高血管通透性以及促进内皮细胞表达PA、PAI、间质胶原酶及凝血酶活性,使血浆纤维蛋白外渗,导致纤维素在肿瘤间质中沉积,从而促进巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞生长,最终导致肿瘤血管生成并在肿瘤生长中起重要作用。肿瘤细胞分泌的VEGF 多集中在肿瘤血管周围,且肿瘤血管对VEGF 的反应高于正常血管,这现象都表明VEGF 与肿瘤血管生成关系密切。④虽然血管抑制剂能够抑制肿瘤在人的机体内的生长发展和转移,但在体外培养的时候却不能发挥抑制作用,无法抑制肿瘤细胞的生长。

2)AngII与AT1 具有促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤细胞分化的功能

AngII可以与AT1 受体相结合,发挥促进肿瘤生长转移的作用。当AngII与AT1 结合后,AT1 受体被活化后通过自身G 蛋白的介导,激活磷脂酰肌醇特异性的磷脂酶C( PLC) ,PLC 可水解磷脂酰肌醇,产生三磷酸肌醇( IP3) 和二酰基甘油( DG) , IP3 的作用是促进细胞内钙离子的移动,DG 可以通过激活蛋白激酶C ( PKC ) 和有丝分裂原激活白激酶( MAPK) 来促进细胞的生长和增殖。另外由于表皮生长因子的激活作用可以激活细胞外信号调节激酶1 /2 ( ERK1 /2 ) 级联效应和细胞信号转导因子( STAT3) 。STAT3 的作用是促进细胞恶化并阻断其凋亡。通过以上反应,不仅促进了肿瘤细胞的生长繁殖转移,还抑制了其凋亡,使得肿瘤恶化,加重病情。在不同的机体内,不同的器官和组织里,AngII与AT1受体的结合机制也是不同的。

3)AT2 促进肿瘤细胞凋亡的作用机制

经过研究表明,激活AT2 可抑制小鼠胰腺癌细胞的生长与转移。AT1 受体的激活可以使得肿瘤细胞增殖转移,而激活AT2 可以使得细胞凋亡,两者作用恰恰相反,为负相关。机制如下:AngII与AT2 受体结合后,激活一氧化氮( NO) 合酶,NO 合酶激活激肽系统,释放缓激肽( BK) ,缓激肽可作用与相邻的内皮细胞,释放NO。由于NO 和BK 的激活和释放,可使肾间质的cGMP 升高,从而通过PKG 激活钙通道及下游的通道,最终使得血管舒张。AT2 可激活MAKP 磷酸酶MKP-1,导致bcl-1 去磷酸化,BAX表达增加,促进细胞的凋亡。AT2 可以抑制内皮细胞增殖迁移和血管形成,主要通过抑制血管内皮因子2诱导的AKP 磷酸肌化和内皮NO 合酶。若使AT2 发挥作用,则可以导致小鼠结肠癌细胞的凋亡。并且在最近的研究中,发现AT2 受体也可以在肺癌和前列腺癌中,抑制细胞的生长,促进其凋亡。有研究显示,AT2 抑制肿瘤细胞的高表达是使肿瘤细胞停在G1期,并且可促进肿瘤细胞的凋亡,而对正常胚胎细胞无明显作用。

4)AngII可选择性地增加肿瘤血流量

因为肿瘤的坏死区会随着肿瘤的增大而增大,则单位肿瘤组织的血流量也会随着肿瘤坏死区的增大而减少。静脉滴注AngII,可使平均动脉压升高至150 mmHg( 1 mmHg = 133 Pa) ,不仅增加了原发肿瘤的血流量,还增加了转移肿瘤的血流量,但在正常组织中无此现象。其中增加的血流量可达正常的5倍。其机制如下:肿瘤的动静脉与正常组织的动静脉是相互连通的。由于正常组织里静脉血管壁细胞上的AngII多于静脉血管壁细胞上的AngII,故静脉收缩力强于动脉收缩力,使得血管阻力增加,肿瘤血管与正常组织血管扩张,促使血流量增加。

2. 血管紧张素II诱导心肌损伤

 Ang II与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活密切相关,其诱导心肌损伤的机制可能与氧化应激、钙超载、心肌纤维化、心肌肥厚及胰岛素抵抗等有关,RAAS由血管紧张素原、血管紧张素I、血管紧张素II、肾素、血管紧张素转化酶和醛固酮组成,其中,AngII为该系统主要的效应分子。RAAS为心血管系统重要的调节系统,可维持机体体液平衡,减轻组织损伤,病理条件下RAAS持续激活,Ang II及其下游的醛固酮异常增多,加重心脏负荷,同时促进心肌及血管平滑肌的重塑,导致血管僵硬,心肌发生肥大、纤维化和坏死,严重影响心脏功能。

1)Ang II介导的氧化应激

氧化应激是指机体受到各种有害刺激时,活性氧自由基(ROS)的生成速率大于清除速率,在体内蓄积,并引发一系列生物反应的过程。Ang II诱导氧化应激时,在一氧化氮合酶、NADPH氧化酶等多种酶的参与下,通过结合血管紧张素受体1(AT1)介导血管内皮细胞产生过多的ROS,导致内皮损伤。研究表明,儿茶酚胺和Ang II均能诱发高血压,且ROS仅在Ang II诱发的高血压大鼠中生成增加,提示高血压并不直接引起氧化应激,而RAAS的激活是氧化应激的必要条件。自发性高血压大鼠中,NADPH氧化酶的Nox1和Nox4亚基表达上调,当给予AT1受体拮抗剂干预后,不但下调了Nox1和Nox4亚基的表达,而且可以减少ROS的产生并且使血压明显降低。

2) Ang II介导的钙超载

有研究证实Ang II引起再灌注性室性心律失常的机制是细胞内钙超载,主要通过激活L型钙通道或脂酰醇磷酸二酯酶C通道,使细胞摄入和肌浆网释放钙离子增多。另外,研究证实小鼠心脏Ang II可增加心房肌和心室肌细胞内的钙离子浓度,心房肌细胞增加较心室肌更明显,而且Ang II引起的钙超载不仅导致再灌注室性心律失常,对心房电重构也有促进作用。

3)Ang II介导的心肌纤维化

心肌间质处于不断合成和降解的平衡状态,这种平衡通过多种细胞生长因子网络调控,而Ang II可扰乱这种平衡,促进胶原合成,同时降低胶原酶的活性,加速胶原沉积,导致心脏重构。研究表明,Ang II通过提高心脏成纤维细胞的MAPK活性和DNA合成,刺激转化生长因子-β1(TGF-β1)、层粘连蛋白和纤维连接素mRNA表达及蛋白合成增加,提高纤溶酶原激活物阻滞因子-1(PAI-1)的表达,抑制基质金属蛋白酶(MMP)对细胞外基质(ECM)的降解,从而加速心脏间质纤维化,导致心肌重构。最近发现,骨桥素(OPN)是介导Ang II致间质纤维化的重要粘附蛋白。OPN是具有RGD序列的酸性磷蛋白,AngII可使大鼠心脏成纤维细胞的OPN mRNA和蛋白表达明显增加,OPN可与αβ1、αβ3和αβ5整合素结合而促进成纤维细胞和ECM的联系,这种效应可被AT1受体阻滞剂或被β3整合素抗体阻断。

4)Ang II介导的心肌肥厚

心肌细胞水平的研究提示,AngII与细胞表面受体结合,通过信号转导,促进生长或诱导肽类活性因子表达,参与生长调节。病理情况下,增多的Ang II有可能通过交感神经系统引起儿茶酚胺释放或对心脏直接作用,使心肌肥厚。动物研究发现,在遗传性高血压物模型中,使用交感神经阻滞剂(或血管扩张剂)可使血压下降,却无法预防或逆转左心肥厚,应用ACEI可有效预防和逆转左心肥厚,提示Ang II在诱导心肌肥厚中的重要

5)Ang II介导的胰岛素抵抗

很多研究证实Ang II与胰岛素抵抗(IR)相关。Ang II过表达的SD大鼠IR指数明显高于正常SD大鼠。静脉连续给予Ang II的SD大鼠,其血浆中胰岛素水平明显升高,用血糖钳试验评价机体对胰岛素的敏感性时,葡萄糖输注速度和输注率显著低于非灌注对照组,提示Ang II可诱导IR。另有研究表明,减少AngII的生成或阻断其作用可减少2型糖尿病的发生,且这种保护作用与增强胰岛素敏感性有关。

原文出处:https://www.chemicalbook.com/NewsInfo_5717.htm;